下一代CAR-T呼之欲出

在目前的创新药市场，CAR-T呈现烈火烹油之势。远的不说，强生/传奇的拳头产品西达基奥仑赛（CARVYKTI）上市数年销售增长仍然非常可观：2025年Q2，CARVYKTI的销售额达到了4.39亿美元，同比增长达到136%，环比增长也达到了18.9%。

在传统CAR-T技术如火如荼商业化的当下，它也暴露出了许多的问题，这些问题，例如价格昂贵，需要个性化定制等都是老生常谈。在这个基础上，下一代CAR-T技术正在生根发芽，而in vivo CAR-T技术（体内CAR-T技术）就是其中的典型，它充满着生机勃勃的生命力，将CAR-T技术带向更多对其有治疗需求的受众。

两种CAR-T对比

正如前文所说，CAR-T技术的问题算是老生常谈：其中最重要的莫过于制备过程是针对个人的个性化治疗，所以治疗价格居高不下。

我们可以回顾一下通用CAR-T疗法的过程：其中需要先通过采集患者血液，从患者或健康供体的外周血中采集外周血单个核细胞（PBMC），然后进行离心以去除红细胞和血小板，得到白细胞分离液；然后用方法将T细胞分离出来（例如最典型的磁珠阳选法：使用抗CD4/CD8或抗CD3抗体偶联珠子进行阳选）。

将T细胞分离和富集之后，再把T细胞活化、备用。然后就是T细胞变成CAR-T细胞的关键过程——基因转导了：比较常见的方法是使用病毒作为载体，将CAR基因转导进入备用的T细胞中，它就成为CAR-T细胞了。之后再把CAR-T细胞进行培养使其扩增，最后将其回输进入患者体内。大体疗法为这么个过程。

图片来源：CAR-T cell manufacturing:Major process parameters and next-generation strategies

在这个过程当中，生产单人份CAR-T细胞成本约为8万美元。在CAR-T的整个生产流程中，占用成本最多的是培养及转导CAR-T所用的培养液、质粒、核酶、病毒载体等耗材，占用了成本的约一半，具体金额在5万美元/针左右。因为是个性化定制，没办法通过扩大规模把成本打下去。其中，所用病毒载体的GMP生产约占总成本的30%，只要能把规模扩大，那么打下成本去是很容易的事情。

除了成本之外，传统CAR-T技术还有其他有待提升的地方，例如从分离患者血液到回输CAR-T细胞液给患者的时间间隔长达数周，这期间非常有可能导致患者的病情进展。如果有能够直接输注几天起效的药物，那是再好不过。

而体内CAR-T技术就是奔着这些缺陷去改进的：它把带着CAR基因的载体输注入人体内，将CAR基因通过慢病毒载体整合到体内基因组。使得CAR蛋白表达在T细胞表面，从而使T细胞转变成为CAR-T细胞。这将使得CAR-T疗法告别个性化治疗，实现通用治疗，从而将成本大幅度打下。

众所周知，CARVYKTI的价格达到了46.5万美元，而国内的CAR-T疗法价格也普遍在100万-120万元。动脉网预测，如果体内CAR-T技术实现了商业化，那么其价格将降至传统CAR-T疗法的十分之一甚至更低。

除了成本大大得到了降低，体内CAR-T技术也不需要进行体外分离T细胞，活化，转染，扩增，再回输等操作，而是直接注入转染基因，这将使得其生效时间大大加快，只需要数天就可以看见疗效。

最早的临床数据

那么，该项技术已经发展到了什么阶段，已经有临床数据能看到了吗？EsoBiotec SA，一家名不见经传的biotech，已经率先打造出了IIT临床数据。并且目前临床试验结果已经发表在柳叶刀上。本次研究涉及的管线名为ESO-T01，靶向BCMA，这是血液瘤的常见靶点，相信不用多做介绍。

在对其进行的改造上：对vesicular stomatitis virus glycoprotein G这一蛋白的关键残基进行了突变，以此来规避慢病毒对人体细胞的广泛攻击性；病毒膜被改造以过表达CD47，从而抑制巨噬细胞的吞噬作用；此外还有较为常见的：嵌入TCR抗体以获得对T细胞的靶向性；MHC-I类被敲除以降低免疫原性。

图片来源：In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma

临床前研究中，该药就表现出了较好的疗效。如图所示，在注射了ESO-T01之后，可以看到相比对照组，治疗组的肿瘤体积得到了显著的控制，并且随着剂量增大而控制得更好；相比于对照组，治疗组小鼠的存活率在40周以后拉开了显著的差距，并且也和剂量呈现显著的正相关。

图片来源：In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma附录

临床前试验的结果大抵如此。临床试验上，共入组了四名多发性骨髓瘤患者，确诊表达BCMA，既往接受过至少两种疗法，且病情进展或对免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂耐药。

最后疗效上，截至2025年4月1日，所有患者均完成了2个月的随访，其中前两名患者完成了3个月的随访。患者1在第2个月达到严格的完全缓解，所有髓内和髓外病变均消退，而患者2在第28天达到严格的完全缓解，病变完全消退。患者3和4达到部分缓解，到第28天肿瘤病变缩小（2名CR，2名PR，100%ORR），但目前安全性相比传统CAR-T确实还是有所差距：3名患者发生了3级的CRS，一名患者发生1级的CRS，而现在传统CAR-T技术基本是1-2级CRS，三级CRS已经极少。

体内指标如下图所示：外周血中的CAR-T细胞在第4-8天首次被检测到，并在第10-17天达到峰值，并且在骨髓、肿瘤组织、胸腔积液和脑脊液中也可检测到。

图片来源：In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma附录

有一点值得注意，根据小鼠有效剂量计算，SO-T01的起始剂量设定为人类等效剂量的十分之一，尽管如此，它在输注后0至28天产生的最大浓度和曲线下面积与idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel相当。这说明该药可以在较小的剂量下产生非常好的治疗效果，将来对于成本又是一大节省。

体内CAR-T的临床数据，大抵如此。

巨头在all in

目前来看，国内外都有大型药企在押注体内CAR-T疗法。

国外来看，近期最为知名的自然是艾伯维收购Capstan，收购价格达到了21亿美元。

Capstan它的看点在于递送平台：它的in vivo CAR-T不是病毒递送，而是LNP载体递送，该递送方式会使得给药相对频繁，不过这样方便实时调整剂量，提高疗效降低毒性。同时，短期CAR表达将限制CAR-T细胞衰竭的诱导，这是CAR-T细胞治疗失败的另一个主要机制。

此外，它的主打管线主打的适应症是自免，目前正在健康人群中进行临床I期试验。

国内方面，云顶新耀的体内CAR-T进度在国内处于极其领先的状态，它的递送方式同样是LNP载体递送。

结语：CAR-T早就该进行革命了，目前高昂的价格普通人无法承受。希冀一项创新药做出来，能够让绝大多数患者都可以使用，这才是创新药研发的目的。